Verso un vaccino contro il mieloma multiplo: il ruolo chiave delle cellule dendritiche
Obiettivo generale della ricerca
Comprendere meglio la funzione delle cellule dendritiche (DC) nei pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) e gammapatie monoclonali di significato indeterminato (MGUS) e sviluppare nuove metodologie volte a superare i meccanismi con i quali le plasmacellule tumorali eludono la risposta immunitaria. Nei pazienti con MGUS e MM le DC sono reclutate nel midollo osseo (BM), sede primaria della proliferazione delle plasmacellule. Il presente progetto si fonda sull’ipotesi che le interazioni tra DC e plasmacellule tumorali determinano l’efficacia dell’immunità mediata dalle cellule T CD8+ anti-MM
Principali risultati prodotti
Interazione DCplasmacellula ed evasione della risposta immunitaria (Rapporto)
Ruolo delle DC esprimenti IDO nella progressione MGUS-MM (Rapporto)
Ruolo delle cellule endoteliali midollari nella progressione MGUS-MM (Rapporto)
Principale know-how prodotto
Analisi dei meccanismi molecolari innescati dal CD28 che sono alla base della riduzione dell’espressione delle subunità del proteasoma nelle plasmacellule mielomatose
Studio delle conseguenze immunologiche dell’interazione cellule endoteliali-celluleT, con particolare riferimento al ruolo che le cellule endoteliali avrebbero nella presentazione degli antigeni tumorale ristretti per le molecole HLA di classe I alle cellule T
Comprensione delle conseguenze dell’interazione tra la molecola CD28 espressa dalle cellule T e la molecola CD80 o CD86 espressa dalle DC sul processo di elusione della risposta immunitaria da parte delle plasmacellule tumorali
Identificazione di nuovi bersagli cellulari e molecolari da centrare per prevenire la progressione della MGUS in MM e per contrastare l’evoluzione del MM
Ampliamento della conoscenza relativa al ruolo delle DC esprimenti IDO nelle progressione della MGUS a MM
Sfida sociale: Prevenzione, accertamento e cura della malattia
Comprensione delle interazioni tumore-ospite nel mieloma multiplo (MM) e dei meccanismi messi in atto dalle plasmacellule neoplastiche per evadere il riconoscimento immunitario ed il killing da parte delle cellule T CD8. Tale comprensione è fondamentale per ripristinare le naturali risposte immunitarie anti-tumorali, disegnare nuovi trattamenti immunoterapeutici ed allungare la sopravvivenza dei pazienti con MM. Le nuove conoscenze ottenute sui meccanismi di presentazione dell'antigene a livello delle plasmacellule neoplastiche, sugli effetti dell'interazione cellula dendritica-plasmacellula sull'espressione delle subunità del proteasoma e quindi sulla processazione dell'antigene e sul riconoscimento della plasmacellula neoplastica da parte delle cellule T CD8 tumore-specifiche citotossiche, e sugli effetti dell'interazione cellula endoteliale-cellula T CD8 sul microambiente tumorale contribuiranno a migliorare gli approcci immunoterapeutici nei pazienti con MM. I risultati del progetto sono fondamentali per ripristinare le naturali risposte immunitarie anti-tumorali, disegnare nuovi trattamenti immunoterapeutici ed allungare la sopravvivenza dei pazienti con MM
Collaborazioni internazionali rilevanti attivate
- Università di Harvard (Collaborazione scientifica)
Caratterizzazione dell’espressione delle subunità del proteasoma a livello delle cellule endoteliali. Test dei seguenti anticorpi monoclonali: mAb SY-5, mAb SJJ-3, mAb NB1, mAb SY-1, mAb HB2, mAb TO-7
- Roswell Park Cancer Institute (Collaborazione scientifica)
Studio del pathway molecolare che si innesca nella plasmacellula e determina iperespressione delle DNMTs; messa a punto di modelli murini knocked-in per il recettore CD28 o difettivi per molecole coinvolte nel pathway di PI3K
Collaborazioni nazionali rilevanti attivate
- CRO - Centro di Riferimento Oncologico (Collaborazione scientifica)
Studio dello stato di metilazione dei geni che codificano le subunità del proteasoma attraverso la tecnica Bisulfite-sequencing PCR. Studio genetico dei polimorfismi dell’HLA di classe I e dei geni che codificano per i KIRs
- Leone P., De Re V., Vacca A., Dammacco F., Racanelli V. (2017) Cancer treatment and the KIR-HLA system: an overview. Clin Exp Med.
- Dammacco F., Leone P., Silvestris F., Racanelli V., Vacca A. (2019) Cancer Stem Cells in Multiple Myeloma and the Development of Novel Therapeutic Strategies. Oncogenomics
- Leone P., Di Lernia G., Solimando A.G., Cicco S., Saltarella I., Lamanuzzi A., Ria R., Frassanito M.A., Ponzoni M., Ditonno P., Dammacco F., Racanelli V., Vacca A. (2018) Bone marrow endothelial cells sustain a tumor-specific CD8+ T cell subset with suppressive function in myeloma patients. Oncoimmunology
- Lamanuzzi A., Saltarella I., Desantis V., Frassanito M.A., Leone P., Racanelli V., Nico B., Ribatti D., Ditonno P., Prete M., Solimando A.G., Dammacco F., Vacca A., Ria R. (2018) Inhibition of mTOR complex 2 restrains tumor angiogenesis in multiple myeloma. Oncotarget
- Saltarella I., Frassanito M.A., Lamanuzzi A., Brevi A., Leone P., Desantis V., Di Marzo L., Bellone M., Derudas D., Ribatti D., Chiaramonte R., Palano M.T., Neri A., Mariggiò M.A., Fumarulo R., Dammacco F., Racanelli V., Vacca A., Ria R. (2019) Homotypic and Heterotypic Activation of the Notch Pathway in Multiple Myeloma-Enhanced Angiogenesis: A Novel Therapeutic Target?. Neoplasia
- Solimando A.G., Di Lernia G., Cicco S., Leone P., Ria R., Racanelli V., Köchel C., Gundel D., Vacca A., Einsele H. (2018) First-Line Therapy in the Transplant Candidate Multiple Myeloma Patient: Short Clinical Review. Acta Scientific Pharmaceutical Sciences
Leone Patrizia
MED/09 Medicina interna
Dipartimento di Scienze biomediche ed Oncologia Umana
Università degli Studi di Bari "Aldo Moro"
